Síndromes paraneoplásicos neurológicos
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¿De qué hablamos?
Se denominan síndromes paraneoplásicos neurológicos (SPN) a aquellas disfunciones del sistema nervioso que aparecen en pacientes portadores de una neoplasia maligna, conocida o no, y que no es secundaria a invasión metastásica ni por infecciones oportunistas, lesiones por radioterapia o quimioterapia ni por alteraciones metabólicas, nutricionales o vasculares (García-Conde Bau J, 1996).
Los síndromes neurológicos paraneoplásicos constituyen un grupo de trastornos debido al efecto remoto de un tumor, producto de anticuerpos contra moléculas del tumor que son idénticos a antígenos neurales, denominados antígenos onconeurales. La gravedad de los SPN es paralela a la evolución del cáncer, aunque en ocasiones su evolución puede ser diferente a la del tumor primario, como ocurre en ciertos síndromes neurológicos.
La incidencia de síndromes paraneoplásicos neurológicos es variable, el porcentaje de los pacientes con clínica incapacitante es de 0,5% al 1%, pero pueden aparecer en 2 a 3% de quienes tienen un neuroblastoma o un cáncer pulmonar microcítico (SCLC, small-cell lung cancer) y en 30 a 50% de las personas con timoma o mieloma esclerótico. En más de la mitad de los casos el cáncer se encuentra al momento de su hallazgo aún en una etapa curable (Posner JB, 1991). Casi todos los SPN son mediados por respuestas inmunitarias desencadenadas por la expresión tumoral de proteínas neuronales (antígenos onconeuronales). Se han identificado una diversidad de respuestas inmunitarias vinculadas con anticuerpos (bien conocido en el síndrome de Eaton-Lambert): el huésped produce inmunoglobulinas que van dirigidas contra el tumor, limitando su crecimiento y, en casos raros, obliterarlo, pero también llegan al sistema nervioso y reaccionan con antígenos neuronales (Ropper AH, 2011).
En otros SPN no se conoce en absoluto su causa; incluyen, entre otros, algunas neuropatías que surgen en las fases terminales del cáncer y otras vinculadas con discrasias de célula plasmática o linfomas sin manifestaciones de infiltrados inflamatorios ni depósitos de inmunoglobulinas, crioglobulinas o amiloide.
Rasgos clínicos generales
Los signos y síntomas de los síndromes neurológicos paraneoplásicos son diversos pero comparten ciertas características comunes. Suelen ser cuadros severos que evolucionan en forma subaguda en semanas o meses y posteriormente se estabilizan. Generalmente siguen un curso independiente de la evolución del tumor y, en muchas ocasiones, la afectación neurológica es irreversible a pesar de que el tratamiento antineoplásico sea efectivo. Pueden afectar al cerebro, tronco cerebral, médula espinal, nervios, ganglios periféricos y a la unión neuromuscular (Patchell RA, 1985). Algunos son muy característicos: degeneración cerebelosa, encefalitis límbica, opsocionus-mioclono y el síndrome de Eaton-Lambert. Aparecen comúnmente antes de que se realice el diagnóstico del cáncer que los produce. A menudo, la búsqueda inicial del cáncer es infructuosa. El tumor es localizado meses y aún años después de la aparición del síndrome paraneoplásico. La tomografía por emisión de positrones de cuerpo entero puede ser el mejor método para localizar el tumor. Frecuentemente presentan pleocitosis linfocitaria en LCR con aumento de proteínas y de IgG. Algunos pacientes presentan anticuerpos característicos en suero y LCR que permiten realizar el diagnóstico sin necesidad de pruebas adicionales (Steck AJ, 1990).
Anticuerpos contra antígenos intracelulares, y síndromes y neoplasias malignas asociados (López Hernández MA, 2012):
- Anticuerpo anti-Hu: encefalomielitis paraneoplásica y cáncer pulmonar de células pequeñas.
- Anticuerpo anti-Ki: opsoclonus y cáncer de mama.
- Anti-TR: degeneración del cerebelo, linfoma de Hodgkin.
- Anti-CRMP5: encefalomielitis, corea, neuritis óptica, uveítis, neuropatía periférica. Carcinoma pulmonar de células pequeñas, timoma, otras.
- Anti-proteínas Ma: encefalitis límbica, hipotalámica, tronco del encéfalo. Testicular (Ma2), otras (Ma).
- Anti-anfifisina: síndrome de hombre rígido, encefalomielitis. De mama, carcinoma pulmonar de células pequeñas.
- Recoverina, anticuerpos contra células bipolares: retinopatía relacionada con cáncer (CAR), retinopatía relacionada con melanoma (MAR). Carcinoma pulmonar de células pequeñas, retinopatía relacionada con melanoma (MAR).
- Anti-GAD: síndrome de la persona rígida, síndrome cerebeloso, encefalitis límbica. Pocas veces se relaciona con tumores (timoma).
- Anticuerpo anti-Yo: degeneración cerebelosa y cáncer ginecológico.
- Anti-Ri: degeneración del cerebelo, opsoclono, encefalitis del tronco encefálico.
Anticuerpos contra antígenos expresados en la superficie celular o en la sinapsis, síndromes y tumores afines (López Hernández MA, 2012):
- Anticuerpo anti-MAG: neuropatía desmielinizante y mieloma.
- Anticuerpo anti-MG (AChR músculo): miastenia gravis y timoma.
- Anti-AChR (neuronal): ganglionopatía autónoma y SCLC.
- Anti-VGCC: LEMS, degeneración cerebelosa, SCLC.
- Anti-NMDAR: encefalitis anti-NMDAR y teratoma en mujeres jóvenes (los niños y hombres rara vez tienen tumores).
- Anti-LGI1: encefalitis límbica, hiponatremia, convulsiones tónicas o distónicas faciobraquiales. Rara vez timoma.
- Anti-Caspr2: síndrome de Morvan, neuromiotonía. Timoma, cáncer de próstata.
- Anti-GABAB R: encefalitis límbica, convulsiones y timoma, cáncer de próstata.
- Anti-GABAA R: encefalitis con convulsiones y estado epiléptico; menos frecuente opsoclono y síndrome de la persona rígida y rara vez timoma.
- Anti-AMPAR: encefalitis límbica con recaídas y SCLC, timoma, mama.
- Receptor de glicina: encefalomielitis con rigidez, síndrome de la persona rígida. Rara vez, timoma, cáncer de pulmón.
- Anti-DPPX: agitación, mioclono, temblor, convulsiones, hiperekplexia, encefalomielitis con rigidez. Sin cáncer, pero frecuentemente diarrea o caquexia sugestiva de paraneoplasia.
Abreviaturas: AChR, receptor de acetilcolina; AMPAR, receptor de α-amino-3-hidroxi-5-metilisoxazol-4-ácido propiónico; Caspr2, similar a proteína 2 vinculada a contactina; DPPX, proteína 6 similar a dipeptidil-peptidasa; GABAB R, receptor B de ácido γ-aminobutírico; GAD, descarboxilasa de ácido glutámico; LEMS, síndrome miasténico de Lambert-Eaton; LGI1, rica en leucina desactivada por glioma 1; NMDAR, receptor de N-metil-d-aspartato; SCLC, cáncer pulmonar microcítico; VGCC, canal del calcio regulado por voltaje.
Neuropatías paraneoplásicas
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Degeneración cerebelosa paraneoplásica
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Encefalitis límbica
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Mielopatía necrotizante subaguda
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Opsoclonus-mioclonus paraneoplásico
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Degeneración retiniana
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Síndrome miasteniforme de Eaton-Lambert
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Miastenia gravis
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Bibliografía
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Conflicto de intereses
Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.
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