Se denominan síndromes paraneoplásicos hematológicos a aquellas disfunciones del sistema hematológico que aparecen en pacientes portadores de una neoplasia maligna, no producidas por invasión metastásica ni por infecciones oportunistas, lesiones por radioterapia o quimioterapia ni por alteraciones metabólicas, nutricionales o vasculares (Arnold SM, 2001).

La elevación de la cifra de granulocitos, plaquetas y eosinófilos que se observa en la mayoría de los pacientes con procesos mieloproliferativos es consecuencia de la proliferación de los elementos mieloides debida a la enfermedad subyacente, más que a un síndrome paraneoplásico (Arber DA, 2016).

La mayoría son asintomáticos y no requieren tratamiento específico. La gravedad de estos síndromes es paralela a la evolución del cáncer. Estos trastornos suelen ocurrir en pacientes con cáncer avanzado o metastásico y remiten con una terapia antitumoral eficaz (Pelosof LC, 2018).


Granulocitosis

Entendemos por granulocitosis la elevación de la cifra de granulocitos en sangre periférica por encima de 15x10⁹/L, en ausencia de infección o leucemia. El 30% de los pacientes con tumores sólidos tiene granulocitosis, que casi siempre es asintomática. En cerca de un 50% de ellos se encuentra una causa no paraneoplásica (infección, necrosis tumoral, administración de glucocorticoides, etc.). Los demás pacientes tienen proteínas en suero y orina que estimulan la proliferación de las células hematopoyéticas. Se ha comprobado que algunos tumores y algunas líneas celulares tumorales de los pacientes con cáncer de pulmón, ovario y vejiga producen el G-CSF, el GM-CSF o la IL-6. Sin embargo, en la mayoría de los pacientes no se conoce su causa (Ashour AA, 1997).

Los tumores que más asocian granulocitosis paraneoplásica son: cáncer de pulmón, riñón, mama, ovario y vejiga. Casi ningún paciente presenta síntomas y la fórmula leucocitaria no indica desviación hacia las formas inmaduras de los neutrófilos. El diagnóstico diferencial debe realizarse con la leucemia mieloide crónica (que cursa además con trombocitosis, basofilia, fosfatasa alcalina leucocitaria baja, esplenomegalia y cromosoma Philadelphia negativo). No precisa tratamiento, ya que la cifra de granulocitos se normaliza cuando se trata eficazmente el cáncer subyacente (Ashour AA, 1997).

Eritrocitosis

La eritrocitosis o poliglobulia es el aumento de la masa eritrocitaria debido a la producción ectópica de eritropoyetina por las células neoplásicas (Hammond D, 1974). Ésta estimula la producción de eritrocitos en la médula ósea y hace que el hematocrito aumente. En la mayoría de los pacientes con eritrocitosis (que suele ser asintomática) hay un hematocrito alto (>52% en varones y >48% en mujeres) (Gangat N, 2021). El tumor que con más frecuencia se asocia a este problema es el carcinoma de células renales donde un 3% de los mismos presentan dicha asociación, aunque hay otros tumores menos frecuentes en términos absolutos, pero con mayor riesgo relativo de presentar eritrocitosis: hepatomas (10%) y hemangioblastomas cerebelosos (15%).

Es comprensible que las neoplasias renales sean las que más frecuentemente están relacionadas con este síndrome, ya que el riñón es el órgano con mayor producción de eritropoyetina (Hammond D, 1974).

Diagnóstico

En los pacientes susceptibles de presentar este trastorno (enfermedad oncológica predisponente) debe medirse la masa eritrocitaria. Si ésta es alta, debe determinarse la concentración sérica de eritropoyetina. Los pacientes con estos tipos de cáncer y con concentraciones altas de eritropoyetina, sin ninguna otra explicación de la eritrocitosis (por ejemplo, una hemoglobinopatía que aumente la afinidad por el oxígeno), padecen un síndrome paraneoplásico.

Tratamiento

Si se extirpa con éxito el cáncer, la eritrocitosis desaparece. Si el tumor no puede resecarse ni tratarse eficazmente con radioterapia o quimioterapia, las flebotomías pueden controlar los síntomas relacionados con la eritrocitosis (Da Silva J, 1990).

Anemia

Se describen tres tipos de anemia:

• Anemia hemolítica autoinmune: se debe a la presencia de anticuerpos contra proteínas de la membrana del glóbulo rojo. Se ha descrito en asociación a cáncer ovárico, tumores dermoides, cáncer cervicouterino y linfomas. De espectro clínico muy amplio, desde un test de Coombs positivo hasta severas crisis hemolíticas; generalmente se manifiesta por anemia crónica asociada a esplenomegalia y esferocitosis en el frotis de sangre. El manejo implica tratar el tumor primario, si esto no resuelve la anemia se indica la esplenectomía. Pueden asociarse al tratamiento corticoides, que tienen un efecto mínimo si no se ha resuelto el tumor. Como última línea se utiliza la inmunosupresión (azatioprina, ciclofosfamida, etc.). Debe añadirse terapia con hemoderivados para mantener niveles mínimos de hemoglobina (Berentsen S, 2021; Barcellini W, 2021).
• Anemia hemolítica microangiopática: causada por daño trombótico en los vasos capilares que causa destrucción de los glóbulos rojos que pasan por ellos. En el frotis es clave la esquistocitosis, además presentan trombocitopenia y Coombs negativo. Se ha vinculado a adenocarcinomas mucinosos: gástrico en un 55% de los casos, mamario (13%), primario desconocido (10%) y pulmonar (7%). También puede ser provocada por antineoplásicos como la mitomicina C. Un 50-60% de los casos asocia coagulación intravascular, por lo que su tratamiento aparte de controlar el tumor debe incluir terapia con heparina o hemoderivados. El intercambio de plasma o plasma fresco congelado rara vez son eficaces, excepto en pacientes con cáncer de próstata con síndrome hemolítico urémico (SHU) atípico. Este síndrome suele responder a la terapia antitumoral (Lechner K, 2012).
• Aplasia pura de serie roja: se asocia típicamente con el timoma aunque puede aparecer también en casos de leucemia linfocítica crónica (LLC), linfomas linfocitarios y, con menos frecuencia, en cáncer de mama, estómago y otros adenocarcinomas. Los pacientes con esta enfermedad precisan soporte hemoterápico; también se pueden utilizar agentes inmunosupresores (ciclosporina, rituximab, corticoides, etc.) (Pelosof LC, 2018; Barcellini W, 2021).

Eosinofilia

La eosinofilia aparece en el 1% de los pacientes con cáncer. Se encuentra eosinofilia en el 10% de las personas con linfomas, 3% de los pacientes con cáncer de pulmón y, ocasionalmente, en cáncer cervicouterino, digestivo, renal y de mama (Pelosof LC, 2018). Se desconoce el mecanismo por el cual se produce este síndrome, pero se ha sugerido que las citoquinas IL-3, IL-5 y GM-CSF pueden actuar como un péptido eosinofilopoyético potencial (Zalewska E, 2021; Van Balkum M, 2018).

Rara vez presentan síntomas. Los pacientes con concentraciones muy altas de eosinófilos (>5.000 células/μL) pueden tener disnea y sibilancias, además de infiltrados pulmonares difusos en la radiografía de tórax.

El tratamiento definitivo es el que actúa en la neoplasia subyacente. La disnea mejora con glucocorticoides por vía oral o inhalados. Hay antagonistas de la IL-5, pero no se han estudiado en esta situación clínica (Pelosof LC, 2010).

Trombocitosis

La trombocitosis es un síndrome paraneoplásico raro (recuento de plaquetas >400.000 células/L). En el 35% de los pacientes con trombocitosis se diagnostica cáncer como proceso subyacente. Sin embargo, no existe una relación clara entre la trombocitosis y la trombosis en pacientes con cáncer. La IL-6 y la trombopoyetina se han propuesto como moléculas causantes de trombocitosis paraneoplásica, pero en la mayoría de los casos se desconoce su causa. Los pacientes están casi siempre asintomáticos. Se asocia con cáncer de pulmón, digestivo, mama, endometrio, ovario y linfomas. Se cree que la trombocitosis favorece las metástasis protegiendo a las células tumorales circulantes del sistema inmunitario del huésped, así como apoya la extravasación de las células tumorales (Buergy D, 2012). El tratamiento es el de la neoplasia subyacente (Lin RJ, 2014).

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