Síndrome antifosfolipídico
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¿De qué hablamos?
El síndrome antifosfolipídico (SAF) o síndrome de Hughes es una enfermedad autoinmune, multisistémica, incierta e intrincada, de etiología desconocida, que se caracteriza por trombosis de repetición, abortos espontáneos y pérdidas fetales, asociada a la presencia de anticuerpos antifosfolipídicos (AAF o aFL) (Hughes GR, 1983). Otras manifestaciones frecuentes son: trombocitopenia, livedo reticular, valvulopatía cardíaca, artralgias, deterioro cognitivo y migraña.
El SAF es la causa más frecuente de trombofilia adquirida (Levine JS, 2002); responsable del 10-15% de las pérdidas fetales reiteradas, del 15-20% de los episodios de trombosis venosa profunda y de hasta un tercio de los accidentes cerebrovasculares en los individuos menores de 50 años (Erkan D, 2014; Cáliz Cáliz R, 2019). El síndrome se asocia a una significativa morbilidad y mortalidad, las principales causas de muerte son las trombosis y las infecciones (Cervera R, 2015). Este alarmante pronóstico se explica también por el paso de los años, consecuentemente, y la asociación a una mayor tasa de malignidad y de factores de riesgo coronario (Tanne D, 2002).
Se trata de un proceso de baja frecuencia, se estima una prevalencia de 0,5-1% en la población general (40-50 casos/100.000 habitantes) y una incidencia de 5 casos nuevos/100.000 habitantes/año. Afecta de una manera predominante a las mujeres [3,5:1 y 7:1 si se asocia a lupus eritematoso sistémico (LES)]. Aunque puede aparecer a cualquier edad, su inicio es más frecuente entre los 15-50 años (85% casos). Su tratamiento se basa en la administración de anticoagulantes y antiagregantes plaquetarios (Cervera R, 2005; Miyakis S, 2006).
Hablamos de SAF primario (53% de los casos) o secundario según se asocie o no a otras enfermedades sistémicas autoinmunes (Alarcón-Segovia D, 1989; Asherson RA, 1989). La asociación más frecuente es con LES (36% casos) (Levine JS, 2002). El 30-40% de los pacientes con LES tienen AAF y entre el 20-50% o más desarrollan SAF a lo largo de los años.
Variantes del SAF
El controvertido concepto de SAF seronegativo (SAF-SN) hace referencia a la presencia de las manifestaciones clínicas propias del SAF en ausencia de AAF persistentemente positivos (Hughes GR, 2003), es probable que dicha negatividad dependa de las técnicas de laboratorio empleadas, las interferencias antigénicas, la transitoriedad de la positividad de los AAF por causas desconocidas o por los tratamientos empleados (Nayfe R, 2013; Ardila-Suárez O, 2016; Camarena Cabrera DM, 2017).
El SAF neonatal es inusitado, hay que tener en cuenta que los AAF adquiridos pasivamente desaparecen por completo a los 6-12 meses de edad (Motta M, 2006), y el pediátrico (SAF-p) (edad media de iniciación a los 10 años) muy raro, 3% de los casos y sólo ligeramente más común en el sexo femenino 1,2:1. Los niños tienen un riesgo de trombosis recurrentes aún mayor que los adultos, sobre todo arteriales (Lirola MJ, 2014; Wincup C, 2018).
El SAF obstétrico (SAFO) es otra discutible entidad, considerado para algunos autores como una variante diferente del SAF, singularizado por las complicaciones obstétricas (pérdidas fetales, abortos espontáneos antes de la 10ª semana, retraso del crecimiento, prematuridad, y preeclampsia de inicio precoz) (Miyakis S, 2006) en ausencia previamente de las trombóticas. El SAFO incompleto o síndrome de morbilidad obstétrica relacionada con los AAF se trata de un subtipo que no cumple los criterios clásicos clínicos ni los analíticos del SAFO (Alijotas-Reig J, 2012).
El SAF catastrófico (SAFC) o síndrome de Asherson (Asherson RA, 1992), es una forma aguda y extremadamente grave de SAF, se presenta en menos del 1% de los casos, con presencia de AAF a títulos altos, que se caracteriza por trombosis múltiples, de aparición brusca, predominantemente de vasos sanguíneos de pequeño calibre, que dan lugar a un fallo multiorgánico.
Patogenia y anticuerpos
Los AAF son un grupo heterogéneo de inmunoglobulinas (IgG, IgM y IgA), dirigidos contra las proteínas de unión a los fosfolípidos aniónicos de las membranas celulares, contra dichos fosfolípidos o contra los propios complejos de unión de ambos, que interfieren en los procesos de la hemostasia dando lugar a un estado procoagulante y proinflamatorio (Pierangeli SS, 2008) que incrementa el riesgo de trombosis arteriales, venosas y de pequeño vaso. Igualmente acelera el desarrollo de placas de ateroma en arterias periféricas y coronarias (Levine JS, 2002; Ames PR, 2009; López-Pedrera C, 2017).
Los AAF principales son: anticoagulante lúpico (AL), que se detecta por interferencia con las pruebas de coagulación fosfolípido dependientes, anticardiolipina (aCL o aCA) de tipo inmunoglobulina (Ig) G y/o M y antiβ2-Glucoproteína I (Antiβ2-GP1) IgG y/o IgM, que se detectan mediante pruebas inmunológicas (ELISA).
Debido a la interferencia con las pruebas de coagulación dependientes de fosfolípidos, no se debe realizar la determinación del AL con el paciente anticoagulado.
La exposición incidental a agentes ambientales, probablemente infecciosos, en sujetos genéticamente susceptibles, desencadenaría el desarrollo de los anticuerpos (Sobrino Grande C, 2017). En la mayoría de los casos, la presencia de los AAF (“primer impacto”) precisaría de un desencadenante o un factor de riesgo añadido (“hipótesis del second hit o de los dos hits” o del “segundo impacto”) (Meroni PL, 2011; Ceccarelli F, 2012) para dar lugar a las complicaciones trombóticas.
Los probables factores de riesgo añadidos (“segundo impacto”) cardiovasculares y tromboembólicos (los paciente portadores de AAF que presentan episodios trombóticos con frecuencia tienen uno o más factores de riesgo cardiovascular) son: infecciones, LES, hipertensión arterial, dislipidemia, tabaquismo, obesidad, diabetes mellitus, síndrome metabólico, sedentarismo, embarazo y puerperio, anticonceptivos orales, terapia hormonal substitutiva, síndrome nefrótico, inmovilización, cirugías, neoplasias, traumatismos, trombofilias hereditarias, hiperhomocisteinemia, etc. (Estrada P, 2012).
El perfil de positividad es la clave para definir el riesgo clínico, el cual aumenta paralelamente con el título y la combinación de los AAF (tabla 1). La contingencia de trombosis o de complicaciones obstétricas no es la misma según el anticuerpo presente o su asociación entre ellos (Costedoat-Chalumeau N, 2019) (tabla 2).
Ante la sospecha de SAF se deben determinar conjuntamente los 3 autoanticuerpos principales (Gardiner C, 2013; Cáliz Cáliz R, 2019).
La presencia de los anticuerpos, independientemente de la existencia o no de clínica, supone un incremento del riesgo de trombosis (Galli M, 2003), y un factor de riesgo independiente de muerte prematura en pacientes con LES (Erkan D, 2019). Se recomienda el control analítico regular de los AAF en LES.
| Tabla 1. Perfil serológico de riesgo. | |
| Alto riesgo |
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| Bajo riesgo |
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| Valores para los AAF: aCL (positivos bajos: entre 20-39,9 unidades GPL o MPL; positivos medios: 40-79,9 unidades GPL o MPL; y, positivos altos: >80 unidades GPL o MPL) y Antiβ2-GPI (positivos: más de 20 unidades GPL o MPL). GPL, del inglés IgG phospholipids y MPL, del inglés IgM phospholipids. 1 unidad GPL o MPL es igual a 1µ de AAF IgG o IgM. | |
La positividad de más de un AAF es mejor marcador de trombosis que su presencia aislada (Miyakis S, 2006; García-García C, 2007; Salmon JE, 2008; Ruiz-Irastorza G, 2009). Los Antiβ2-GP1 son superiores como marcadores diagnósticos de SAF que los AL y los ACL solos. Sin embargo, el AL se correlaciona mejor con el riesgo clínico que la positividad aislada de los otros dos anticuerpos. Los Antiβ2-GP1 se asocian con una superior tasa de pérdidas fetales tardías. La positividad de los 3 tipos de anticuerpos (triple positividad) confiere el mayor riesgo de trombosis, de recurrencias tromboembólicas y de complicaciones obstétricas (Ruiz-Irastorza G, 2011; Pengo V, 2018), seguido muy de cerca de la positividad aislada al AL y del ACL con el Antiβ2-GPI a títulos elevados y persistentes.
El perfil serológico inicial define al SAF y el número de determinaciones positivas de los AAF aumenta progresivamente el riesgo de eventos trombóticos; el 98% de los pacientes con triple positividad confirma su perfil al cabo de 1 año, el 84% en caso de doble positividad y únicamente el 40% con una simple positividad (Pengo V, 2018).
| Tabla 2. Categorías del SAF. | |
| SAF definitivo |
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| SAF probable |
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| SAF posible |
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Recientemente se ha propuesto un sistema de cálculo, el Global Antiphospholipid Syndrome Score (GAPSS) (puntuación global del SAF) (tabla 3), para identificar a los pacientes que tienen un mayor de riesgo de trombosis y pérdidas fetales, teniendo en cuenta los factores de riesgo cardiovasculares, el perfil de AAF y de otros anticuerpos autoinmunes y los tratamientos administrados. El GAPSS se ha calculado agregando los puntos correspondientes a los factores de riesgo, basados en una transformación lineal derivada del coeficiente de regresión ß. Puede representar un instrumento valioso para estimar el riesgo clínico del SAF; su utilización está pendiente de validarse en estudios (Sciascia S, 2013; Tektonidou MG, 2019).
| Tabla 3. Puntuación global del síndrome antifosfolípido (GAPSS) según los factores independientes de riesgo. | |
| Factor de riesgo | Puntos |
| Dislipemia | 3 |
| Hipertensión arterial | 1 |
| aCL IgG y/o IgM | 5 |
| Anti-β2GPI IgG y/o IgM | 4 |
| aPS/PT IgG y/o IgM | 3 |
| AL | 4 |
| Valores GAPSS ≥11 se asocian a un mayor riesgo de recurrencias. | |
Presencia secundaria de SAF
Es posible la identificación de los anticuerpos en la población sana, se estima entre un 1 y un 5%, aunque se ignora su verdadera prevalencia en la población general; y, se desconoce qué porcentaje de individuos con AAF desarrollan clínica con el tiempo, probablemente sólo unos pocos (quizá mayor riesgo para aquellos individuos con títulos altos de anticuerpos, positivos al anticoagulante lúpico o ante la presencia concomitante de otras enfermedades autoinmunes).
Pueden aparecer AAF en otras enfermedades sistémicas, determinadas infecciones, neoplasias e ingesta de fármacos (tabla 4), con diferentes significados, a menudo inciertos, y con riesgo variable de trombosis, aunque habitualmente bajo.
El 10% de los donantes de sangre sanos son positivos para los anticuerpos anticardiolipina y el 1% lo son para el lúpico, pero después de un año, menos del 1% continúan siendo positivos a las pruebas. Es excepcional identificar un perfil de alto riesgo en una persona sana (García D, 2018).
Otros anticuerpos pendientes de definir su papel en el SAF son: isotipos IgA de los aCL y Antiβ2-GPI (que podrían ser útiles como marcadores en el estudio de un SAF seronegativo; su relación con la trombosis sigue siendo un tema a debate), anticuerpos contra cada uno de los dominios de la β2-GPI, antianexina V y II, antiproteína C y S, antivimentina/cardiolipina, antifosfatidilcolina, antifosfatidilinositol, antifosfatidiletanolamina, antitrombina y antifosfatidilserina/protrombina (aPS/PT), precisamente este último anticuerpo anticomplejo, en combinación con la positividad para AL, se asocia a un diagnóstico de SAF más certero y podría ser un magnífico predictor de acontecimientos trombóticos y obstétricos (Sciascia S, 2013; Nayfe R, 2013; Heikal NM, 2015; Ardila-Suárez O, 2016; Cáliz Cáliz R, 2019; Costedoat-Chalumeau N, 2019).
| Tabla 4. Presencia secundaria de AAF. | |
| Enfermedades autoinmunes y sistémicas | Lupus eritematoso sistémico, síndrome de Sjögren, artritis reumatoide, artritis psoriásica, enfermedad de Behçet, esclerodermia sistémica, vasculitis sistémicas, polimialgia reumática, enfermedad mixta del tejido conectivo, policondritis recidivante, dermatomiositis, sarcoidosis, tiroiditis, miastenia gravis, trombocitopenia esencial, púrpura trombocitopénica idiopática o autoinmune, anemia hemolítica autoinmune, anemia perniciosa, hepatitis autoinmune, diabetes mellitus, enfermedad inflamatoria intestinal, etc. |
| Fármacos y tóxicos | Hidralazina, quinina, quinidina, clorpromazina y levomepromazina, fenitoína, procainamida, isoniacida, estreptomicina, amoxicilina, interferón alfa, anticonceptivos orales, talidomida, propanolol, clorotiazida, etosuximida, propiltiouracilo, cocaína, alcohol, vacunas, etc. |
| Infecciones | Virus de las hepatitis (VHA, VHB y VHC), VIH, HTLV-1, CMV, VEB, adenovirus, parvovirus B19, varicela-zóster, rubéola, virus de la parotiditis, septicemia bacteriana, fiebre reumática y endocarditis infecciosa, lepra, tuberculosis, sífilis, Salmonella typhi, Mycoplasma pneumoniae, Helicobacter pylori, Klebsiella, fiebre Q, Borrelia burgdorferi, rickettsiosis, leptospirosis, amebiasis, malaria, leishmaniasis, Pneumocystis jirovecii, etc. |
| Neoplasias | Adenocarcinomas y tumores hematológicos. |
| Otras enfermedades y procesos | Síndrome de Klinefelter, síndrome de Down, anemia falciforme, enfermedad de von Willebrand, dermatitis atópica, diálisis, receptores de trasplantes de órganos sólidos, etc. |
¿Cómo se manifiesta?
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¿Cómo se diagnostica?
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¿Cómo se trata?
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Bibliografía
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Autor
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Conflicto de intereses
Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.
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