Las gammapatías monoclonales son aquellas patologías que se producen por la presencia de una inmunoglobulina (Ig) monoclonal (proteína M) o de cadenas ligeras libres (CLL) en el plasma, la orina o ambos, producidas por células plasmáticas o linfocitos B clonales (malignos). Las proteínas M pueden ser combinaciones completas de Ig de cadena pesada (IgG, IgA, IgM o, en raras ocasiones, IgG o IgD) unidas a cadenas ligeras [κ (kappa) o λ (lambda)], aunque también pueden consistir exclusivamente en cadenas ligeras libres (Liu Y, 2025).

Dentro de las gammapatías monoclonales podemos diferenciar: gammapatía monoclonal de significado incierto (GMSI), gammapatía monoclonal de significado clínico (GMSC), mieloma múltiple (MM) y amiloidosis por cadenas ligeras (AL).

La comprensión clásica de la progresión de las gammapatías monoclonales describe un proceso de tres etapas: una etapa precursora (GMSI), una etapa intermedia denominada mieloma múltiple indolente o latente (SMM, smoldering multiple myeloma) y una enfermedad maligna activa (MM). En la tabla 1 se pueden ver los criterios diagnósticos de los mismos.

Distinguir entre estos escenarios es la tarea principal de los profesionales por las implicaciones tanto diagnósticas como terapéuticas que esto tiene. En esta guía nos centraremos en el manejo del mieloma múltiple, recordando la GMSI como condición precursora.


Gammapatía monoclonal de significado incierto

Aunque el MM constituye el paradigma de gammapatía monoclonal, la más frecuente (hasta el 60%) es la GMSI (Terpos E, 2006). Está presente en aproximadamente el 4% de los adultos, afectando sobre todo a mayores de 50 años y su prevalencia aumenta con la edad, hasta alcanzar un 9% en los mayores de 85 años. Es más frecuente en varones (2:1) y la mayoría de los casos son esporádicos, aunque se sugiere la posibilidad de una predisposición genética (Liu Y, 2025). Se define con los siguientes criterios:

• Una concentración sérica de proteína M menor de 3 g/dl o una relación anormal κ/λ con aumento de la cadena ligera involucrada.
• Menos del 10 % de células plasmáticas o linfoplasmocíticas en la médula ósea.
• Ausencia de daño orgánico atribuible a proceso proliferativo (lesiones óseas líticas, anemia, hipercalcemia, insuficiencia renal, hiperviscosidad).

Se considera una condición precursora de otras gammapatías monoclonales malignas como el mieloma múltiple u otros trastornos linfoproliferativos, siendo la tasa de progresión de 0,5 a 1% por año. Los factores de riesgo de progresión incluyen: tipo de inmunoglobulina (mayor riesgo en IgM e IgA), concentración de proteína monoclonal ≥1,5 g/dl y ratio anormal de cadenas ligeras libres (CLL). El riesgo de progresión y la enfermedad a la que progresará con más frecuencia dependerá también del tipo de GMSI frente al que nos encontremos, diferenciándose los siguientes (ver algoritmo 1):

• GMSI no IgM, que progresa a mieloma múltiple (MM) o amiloidosis AL a una tasa del 1% anual.
• GMSI IgM, que progresa al linfoma linfoplasmocítico o macroglobulinemia de Waldenström (o raramente a un MM IgM) a una tasa del 1,5 % anual.
• GMSI de cadena ligera, que progresa a amiloidosis AL o mieloma múltiple de cadena ligera.

Por lo tanto, en la GSMI las recomendaciones clínicas más utilizadas se basan en el riesgo de progresión a MM. La Clínica Mayo ha propuesto un modelo de estratificación que permite categorizar a los pacientes en bajo, intermedio y alto riesgo, dependiendo del subtipo de Ig, la concentración de proteína M y el cociente de CLL. De esta manera tenemos tres grupos de riesgo y su relación con progresión a 20 años (aunque hay que tomarlo con cautela porque no todos los pacientes se sometieron a biopsia de médula ósea ni a estudios de imagen avanzados, por lo que podía haber SMM o MM no detectado, lo que llevaría a una sobreestimación del riesgo real de progresión):

• Bajo riesgo (0 de 3 criterios), 5% riesgo de progresión.
• Riesgo intermedio (1–2 de 3 criterios), 21-37% riesgo de progresión.
• Alto riesgo (los 3 criterios presentes), 58% riesgo de progresión (aunque casi tres cuartas partes no progresaron por mortalidad por otras causas).

Estas estimaciones de riesgo sirven para orientar la actitud diagnóstica en la práctica clínica, ya que actualmente no existen tratamientos aprobados para eliminar o prevenir la progresión de GMSI, como vemos en la propuesta del algoritmo 2 (Liu Y, 2025; Stern S, 2023):

• Para GMSI de bajo riesgo, las guías no recomiendan realizar biopsia de médula ósea ni estudios de imagen adicionales. Se sugiere monitorización repetida cada 6 meses. El riesgo de progresión es más alto durante el primer año después del diagnóstico y disminuye posteriormente. Por lo tanto, el intervalo de seguimiento puede extenderse a cada 2-3 años o ante la aparición de nuevos síntomas en pacientes con hallazgos de laboratorio estables.
• Los pacientes con GMSI de riesgo intermedio o alto, así como aquellos con incremento progresivo de proteína M, deben ser evaluados por un hematólogo, incluyendo biopsia de médula ósea y estudios de imagen ósea o TC.

Es importante puntualizar que esta propuesta no se aplica a los pacientes con expectativas de vida limitadas (<5 años), ya que no obtendrían beneficio de las mismas.

Cabe mencionar que recientemente se ha reconocido la entidad de gammapatía monoclonal de significado clínico (MGCS), en la que la paraproteína causa daño orgánico específico sin criterios de mieloma, lo que implica un cambio en el enfoque diagnóstico y de manejo, exigiendo una actitud más proactiva en estos pacientes.

Mieloma múltiple

El MM se corresponde con el 1-2% de todos las neoplasias y hasta el 15-20% de las neoplasias hematológicas (Malard F, 2024). En Europa, es la segunda neoplasia hematológica más frecuente, con una incidencia estimada de 4,5-6 casos por cada 100.000 personas al año. La mediana de edad al diagnóstico es de 65-70 años (Sun K, 2025). A pesar de que la supervivencia del MM ha mejorado en los últimos años gracias a nuevas dianas terapéuticas, según los datos del Programa de Vigilancia, Epidemiología y resultados finales (SEER) la supervivencia global a los 5 años fue del 61% en 2024 (NCI, 2024).

A pesar del papel de la GMSI como precursora, la mayoría de los mielomas se presentan sin que se haya detectado un estadio previo de GMSI. El MM se diagnostica con la infiltración ≥10% de células plasmáticas clonales en médula ósea o biopsia confirmatoria de plasmocitoma óseo/extramedular, y al menos uno de los siguientes eventos definidores de mieloma (Rajkumar SV, 2005; San Miguel JF, 2006):

1. Daño orgánico atribuible al mieloma definido por alguna de estas alteraciones (CRAB: hypercalcemia, renal failure, anemia, and bone disease):

• Hipercalcemia: calcio sérico >1 mg/dl por encima del límite superior del rango normal o >11 mg/dl.
• Insuficiencia renal: aclaramiento de creatinina <40 ml/min o creatinina sérica >2 mg/dl (se prefiere usar como criterio CRAB de afectación renal un filtrado glomerular estimado inferior a 40 ml/min que el nivel de creatinina sérica).
• Anemia: descenso hemoglobina >2 g/dl por debajo del límite inferior normal o Hb <10 g/dl.
• Lesiones óseas: una o más lesiones osteolíticas por radiografía convencional, TAC, RNM o TAC-PET.

2. Uno o más de los siguientes biomarcadores de malignidad:

• Células plasmáticas clonales en la médula ósea ≥60%.
• Cociente cadenas ligeras libres en suero kappa y lambda, cadena alterada/cadena no alterada ≥100.
• >1 lesión focal >5 mm en estudio RMN.

En caso de presentar una banda monoclonal en suero (IgG or IgA) ≥3 g/dl o en orina ≥500 mg en 24 horas y/o células plasmáticas clonales en médula ósea entre 10-60% y en ausencia de sintomatología o signos derivados de la enfermedad, puede ser clasificado como mieloma latente o smoldering mieloma (15% de los mielomas que se diagnostican) (Landgren O, 2010). Estos pueden progresar a sintomáticos con una latencia media de 1 a 3 años, con un riesgo de transformación es mayor que en la GMSI (10% anual en los primeros 5 años, 3% anual los 5 años siguientes y luego 1% anual).

Actualmente, el criterio 20/2/20 sigue siendo el modelo de estratificación de riesgo recomendado por el International Myeloma Working Group (IMWG), basado en tres parámetros: ≥20% de células plasmáticas en médula ósea, proteína monoclonal sérica ≥2 g/dl y ratio de cadenas ligeras libres ≥20. La presencia de dos o más de estos factores identifica pacientes con alto riesgo de progresión a mieloma sintomático en los siguientes dos años, lo que orienta el seguimiento y la consideración de intervención precoz (Zanwar S, 2025). El modelo PANGEA 2.0 representa una herramienta emergente con mayor precisión pronóstica, aunque aún no está incorporada en guías clínicas (Cowan A, 2023).

El mieloma múltiple puede clasificarse según el tipo de proteína monoclonal secretada por el clon neoplásico de células plasmáticas. El subtipo más frecuente corresponde al mieloma IgG, representando aproximadamente el 50–60% de los casos, seguido del mieloma IgA (20–25%). Los subtipos menos comunes incluyen el mieloma IgD, que se asocia con una presentación clínica más agresiva y frecuente compromiso renal y hematológico, y el mieloma IgE, extremadamente raro. El mieloma IgM, excepcional en esta entidad, debe diferenciarse de la macroglobulinemia de Waldenström.

Existen formas en las que las células plasmáticas producen únicamente cadenas ligeras kappa o lambda, conocidas como mielomas de cadenas ligeras, con elevada propensión a proteinuria y nefropatía por cadenas ligeras. En un pequeño porcentaje de pacientes, aproximadamente 2–6%, se observa mieloma biclonal, definido por la producción simultánea de dos proteínas M por clones plasmáticos distintos.

Finalmente, el mieloma no secretor se caracteriza por la ausencia de proteínas monoclonales detectables en suero y orina, requiriendo confirmación diagnóstica mediante biopsia de médula ósea e inmunohistoquímica (Dimopoulos MA, 2025; Hernández JA, 2015).

Mención aparte merecen los casos de plasmocitoma solitario óseo (PSO) y plasmocitoma solitario extramedular (PSE), ambos considerados neoplasias de células plasmáticas que se presentan como lesión única. El primero de ellos está localizado en el hueso (hasta el 50% en columna vertebral), mientras que el segundo aparece fuera de la médula ósea, siendo los lugares más frecuentes cabeza y cuello, tracto aerodigestivo superior y, menos frecuentemente, sistema nervioso central o vejiga urinaria, entre otros. Para el diagnóstico de estas entidades se requiere la ausencia de otros signos de mieloma múltiple: ausencia de daño orgánico CRAB y estudio radiológico (Rx, TAC, RNM, PET-TAC) normales al margen de la lesión única. No obstante, los plasmocitomas extramedulares también pueden presentarse como parte de la evolución del mieloma múltiple. En este contexto, representan una manifestación de la enfermedad diseminada y no deben confundirse con el PSE.

El riesgo de progresión a mieloma múltiple es del 10% a los 3 años cuando no se detectan células plasmáticas clonales en la médula ósea. En cambio, cuando existe una mínima afectación medular (<10% de células plasmáticas), la probabilidad de progresión en los siguientes 3 años aumenta significativamente: alcanza aproximadamente el 60% en PSO y alrededor del 20% en los PSE (Rajkumar SV, 2005).

Para ver el texto completo debe de estar suscrito a Fisterra

Para ver el texto completo debe de estar suscrito a Fisterra

Para ver el texto completo debe de estar suscrito a Fisterra

Para ver el texto completo debe de estar suscrito a Fisterra

Para ver el texto completo debe de estar suscrito a Fisterra

Para ver el texto completo debe de estar suscrito a Fisterra