Marcadores de hepatitis vírica

¿Cuáles son los más importantes?

Existen principalmente cinco virus relacionados con las hepatitis víricas: el de la hepatitis A (VHA), B (VHB), C (VHC), D (VHD) y E (VHE) con unos marcadores disponibles para su diagnóstico. Los principales métodos para su detección son mediante ELISA y los test rápidos por inmunocromatografía que permiten la identificación de antígenos y anticuerpos virales. Para la determinación y cuantificación del genoma viral (DNA del VHB y RNA del VHC, VHE y VHD) se requieren técnicas de biología molecular que se han desarrollado de forma muy notable en los últimos años: la reacción en cadena de la polimerasa con transcriptasa inversa (PCR) en tiempo real, más sensible y específica que la PCR convencional y considerada la técnica de elección en la actualidad, así como los test de captura híbrida de las secuencias del DNA o del RNA (Easterbrook PJ, 2017; Peeling RW, 2017; Chevaliez S, 2009; Chevaliez S, 2008). Para la identificación de los genotipos del VHB y VHC las técnicas más utilizadas son los análisis de secuencia genómica viral, que también permiten detectar las mutaciones que condicionan las resistencias a los fármacos antivirales (Easterbrook PJ, 2017; Chevaliez S, 2012). Los métodos de detección rápida que pueden realizarse en el mismo lugar de consulta permiten un diagnóstico casi inmediato de personas infectadas por el VHB y VHV, sin embargo su precisión diagnóstica varía mucho y en algunos casos es insuficiente (Shivkumar S, 2012).

Marcadores de hepatitis A:

• Anti-VHA IgM: es el marcador que se utiliza para el diagnóstico de la hepatitis aguda por el VHA con una sensibilidad y especificidad del 99%. Solo se detecta en la fase aguda a partir de los 14-45 días tras la infección y en la convalecencia precoz hasta 6 meses. Se ha observado una persistencia hasta de 5 años en personas que pasaron la infección y que han tenido una reacción cruzada con otros factores séricos o medicaciones. Su ausencia en presencia de síntomas típicos obliga a realizar una nueva determinación pasadas una o dos semanas para confirmar el diagnóstico de hepatitis aguda. Su presencia en ausencia de síntomas clínicos suele deberse a un falso positivo y la mayoría de los autores en la actualidad solo recomiendan su determinación en pacientes con síntomas típicos de infección aguda por el VHA (Pondé RAA, 2017; Harvala H, 2014; Karayiannis P, 2011; Guidelines and Protocols Advisory Committee, 2012).
• La presencia de RNA del VHA puede confirmar la infección aguda unos 14 días antes del inicio de los síntomas, los métodos para su detección no están disponibles de forma generalizada (Kotha S, 2018; Pondé RAA, 2017).
• Anti-VHA IgG: indica infección pasada e inmunidad permanente adquirida o inmunización activa por vacunación (Alonso R, 2015; Karayiannis P, 2011; Guidelines and Protocols Advisory Committee, 2012).

Marcadores de hepatitis B: los marcadores séricos más importantes en la práctica clínica para el diagnóstico de la hepatitis B son: el antígeno de superficie (HBsAg), los anticuerpos frente a este antígeno (anti-HBs), el antígeno e (HBeAg), los anticuerpos frente a este antígeno (anti-HBe) y los anticuerpos frente a las proteínas del core (anti-HBc), que a su vez incluyen el anti-HBc IgM y los anti-HBc totales (IgM e IgG). También son útiles la determinación del DNA del virus (DNA-VHB) y el genoma viral, éste además sirve tanto para decidir los fármacos a usar como para monitorizar el tratamiento (Kwo PY, 2017; Chevaliez S, 2009; Chevaliez S, 2008; Chevaliez S, 2012; Karayiannis P, 2011).

• HBs Ag: es el primer marcador serológico que aparece en la infección activa por el VHB (Towell V, 2012). Los métodos actuales permiten su identificación a partir de los 9 días de la infección y alcanzan una especificidad diagnóstica casi del 100%. Se suele negativizar en 4-6 meses si los pacientes se curan, su presencia más allá de 6 meses implica infección crónica. Existe alguna posibilidad de falso positivo en embarazadas, enfermedades autoinmunes o pacientes con hepatopatías crónicas de otras etiologías y en la práctica algunos autores recomiendan realizar una segunda determinación para la confirmación definitiva (Chevaliez S, 2008). También pueden presentarse falsos negativos en algunas hepatitis crónicas por el VHB: portadores asintomáticos con baja replicación viral, pacientes con recuperación espontánea, seroconversión tras el tratamiento farmacológico, algunas variantes no reconocidas por los métodos de detección y pacientes coinfectados con el virus delta que inhibe la expresión de este antígeno. La detección del HBs Ag en ausencia de marcadores de replicación viral ni signos de daño hepático sugieren que se trata de un portador crónico del VHB (Kotha S, 2018; Chevaliez S, 2009; Chevaliez S, 2008).
• Anti-HBs: es el último marcador que aparece y lo hace tras aclararse el HBs Ag con un intervalo hasta de 6 meses. La mayoría de las veces persisten de por vida con unos niveles variables en el tiempo. Su hallazgo indica recuperación de la enfermedad e inmunoprotección frente al virus B. En algunos pacientes pueden no detectarse hasta varias semanas o meses tras la negativización del HBs Ag, durante el llamado “periodo ventana”, en el que solamente están presentes los anticuerpos IgM anti-HBc (Chevaliez S, 2008). Es el único marcador serológico que presentan las personas vacunadas (Towell V, 2012). Se recomienda determinar sus niveles tras 1-2 meses de la última dosis de la vacuna. Se considera una respuesta inmune adecuada cuando alcanzan un título superior a 10 mUI/ml. Años después de la vacunación el título de anticuerpos puede disminuir a valores indetectables sin que ello signifique un cambio en el estatus inmune del individuo (Chevaliez S, 2008).
• Anti-HBc: el antígeno del core HBc Ag es intracelular y no puede detectarse por análisis serológicos. Sin embargo, pueden analizarse dos isotipos de su anticuerpo (Chevaliez S, 2008):
  • El anti-HBc IgM: marcador de infección aguda que aparece a los 20-30 días tras la infección, también detectable a títulos más bajos cuando se produce la fase de eliminación inmune de la hepatitis crónica y en las exacerbaciones agudas de pacientes con infección crónica o de los portadores inactivos del virus B. Su determinación se considera útil para el diagnóstico de la hepatitis aguda en el periodo ventana, en el que aún no han aparecido los anti-HBs y el HBs Ag ya se ha negativizado (Pondé RAA, 2017; Guidelines and Protocols Advisory Committee, 2012).
  • El anti-HBc IgG: puede estar presente tanto en infección aguda cuando comienzan los síntomas iniciales, convalecencia, exacerbaciones de la infección crónica y hepatitis curada.
    También pueden ser los únicos marcadores detectables en portadores asintomáticos con baja replicación viral muchos años después de la infección. Por este motivo tienen escaso valor diagnóstico ya que no diferencian entre infección actual o pasada (Alonso R, 2015; Chevaliez S, 2008).
• HBe Ag: se detecta entre las 6-12 semanas tras la infección. Indica replicación viral activa e infectividad elevada y con frecuencia se acompaña de niveles altos de DNA (Easterbrook PJ, 2017). Su descenso se relaciona con la normalización de las transaminasas y reducción de la viremia. Su ausencia es signo de buen pronóstico mientras que su persistencia se relaciona con infección crónica y en portadores crónicos, con el desarrollo de cirrosis y de aumento del riesgo de carcinoma hepatocelular (CHC) (Kotha S, 2018; Höner Zu Siederdissen C, 2018; Guidelines and Protocols Advisory Committee, 2012). Pueden desaparecer en un 5-15% de los pacientes con infección crónica en la llamada fase de seroconversión en la que aparecen los anti-HBe (Chevaliez S, 2008).
• Anti-HBe: aparecen tras la negativización del HBe Ag. Esta seroconversión ocurre de forma temprana en la infección aguda, antes de la seroconversión del HBs Ag. En general se acompaña de una disminución de los niveles de DNA en suero y de remisión de la actividad a nivel hepático. En la hepatitis crónica esta seroconversión puede ocurrir a lo largo de años o décadas sin que por el momento se haya identificado ningún factor predictor que lo determine (Höner Zu Siederdissen C, 2018).
• DNA-VHB: es el indicador más útil de replicación viral (Kotha S, 2018; Easterbrook PJ, 2017). Suele detectarse en los primeros días tras la infección, alcanza un pico durante la fase aguda y desciende hasta desaparecer cuando la infección se resuelve de forma espontánea. El método de elección para su identificación y cuantificación es la PCR en tiempo real. Su determinación es muy útil en la clínica: permite el diagnóstico de hepatitis crónica B con replicación viral, establece el pronóstico de la enfermedad, valora el riesgo de progresión a cirrosis o a CHC (los niveles elevados y persistentes tienen más riesgo), identifica pacientes que necesitan tratamiento, permite elegir la mejor opción terapéutica, monitorizar la respuesta farmacológica e identificar los aminoácidos responsables de las resistencias y por su aparición tan rápida, algunos autores la consideran como la mejor estrategia en el diagnóstico precoz de la infección reciente e incluso para el cribado de donantes de sangre (Easterbrook PJ, 2017; Kotha S, 2018; Chevaliez S, 2012; Pondé RAA, 2017).

Marcadores de hepatitis C: los marcadores necesarios en el diagnóstico de infección por el virus C son: los anticuerpos totales (anti-VHC), la cuantificación del RNA del virus (RNA-VHC), el genotipo y antígeno del core del VHC. Hay autores que plantean la posibilidad de considerar en el futuro el diagnóstico en un solo paso utilizando los métodos de detección del antígeno del core del VHC o del RNA-VHC en población de alto riesgo (por encima del 70% de posibilidades de infección) (Peeling RW, 2017; Karayiannis P, 2011; Chevaliez S, 2008).

• Anti-VHC totales: los diferentes métodos ELISA permiten el cribado en población de riesgo y se consideran la prueba inicial en el diagnóstico de la hepatitis por VHC. Los de tercera generación alcanzan una sensibilidad y especificidad mayor del 99% y casi equivalente entre los disponibles. Las más rápidas son útiles en poblaciones de más riesgo, pueden cursarse tanto en saliva como en sangre y realizarse en la consulta ambulatoria o en servicios de urgencias en función de su disponibilidad (Kotha S, 2018). Existe la posibilidad de algún falso negativo en pacientes hemodializados o en inmunodeprimidos y de falso positivo en afectados de hepatitis autoinmune o con hipergammaglobulinemia, niveles normales de transaminasas y sin factores de riesgo para la hepatitis C (Kotha S, 2018; Pondé RAA, 2017).
  Se empiezan a detectar a partir de las 2-8 semanas tras la infección aguda, están presentes hasta 5 años después de la curación y persisten toda la vida en la infección crónica, por tanto no distinguen la infección aguda de la pasada. Su presencia solo indica contacto con el virus y su ausencia en una determinación puntual tampoco excluye totalmente la infección (Easterbrook PJ, 2017).
  Los métodos de inmunotransferencia con antígenos recombinantes (RIBA) son más específicos que los de cribado para la detección de este anticuerpo, pero no se recomiendan de forma rutinaria. Pueden dar falsos negativos en pacientes inmunodeprimidos o cuando la infección se ha resuelto y disminuye el título de anticuerpos. Tampoco distingue de forma definitiva la infección actual de la pasada.
  Se desconoce el significado real de los anti-HCV IgM, a pesar de que es más frecuente en la infección aguda también pueden estar presentes hasta en el 70% de la crónica (Pondé RAA, 2017). No se considera un marcador útil en el diagnóstico diferencial de ambas situaciones y solo algunos autores apuntan alguna utilidad en la identificación de la infección aguda si se realiza una determinación seriada en tres veces desde el quinto día hasta el quinceavo del inicio de los síntomas (Chevaliez S, 2008; Kamili S, 2012).
• RNA-VHC: su determinación está indicada tras obtener un resultado positivo en los test de detección de anticuerpos anti-VHC (Kwo PY, 2017; Easterbrook PJ, 2017; Pondé RAA, 2017). El método de elección para identificarlo y cuantificarlo es la PCR en tiempo real, con una sensibilidad del 94,35 y especificidad del 97,9% (Yuksel P, 2011).
  Se puede detectar desde la primera semana del inicio de la infección (cerca de un mes antes de la aparición de los anticuerpos anti-VHC) y sus niveles suelen permanecer estables con el tiempo y permiten el diagnóstico de la hepatitis crónica C si persisten tras los 6 meses de la infección. También confirma la infección activa y por tanto replicación del virus (Easterbrook PJ, 2017; Kotha S, 2018). Su presencia junto con el anti-VHC no permite diferenciar si se trata de una hepatitis aguda o una exacerbación aguda de una hepatitis crónica. Su ausencia en una determinación puntual tampoco descarta infección por la propia naturaleza intermitente de la viremia y se recomienda realizar una confirmación posterior (Pondé RAA, 2017; Kamili S, 2012; Guidelines and Protocols Advisory Committee, 2012).
• Genotipo del VHC: se considera una de las mejores opciones para el diagnóstico de la infección reciente (Pondé RAA, 2017).
• VHC-Agc: Antígeno del core o proteína de la nucleocápside del VHC: su determinación se realiza con métodos de inmunoanálisis que pueden identificar el antígeno antes que la aparición de los anti-HVC en las dos primeras semanas de la infección aguda, con una sensibilidad diagnóstica del 80-99% y una especificidad cercana al 100%. Si se confirma su presencia, permite diagnosticar la infección activa sin necesidad de recurrir a las técnicas de análisis molecular. Los niveles de este antígeno se correlacionan con los del RNA-VHC en pacientes con infección crónica (Kotha S, 2018; Peeling RW, 2017; Kamili S, 2012).

Marcadores de hepatitis D:

• Anti-VHD: el VHD es un virus incompleto de ARN que precisa del VHB con el HBs Ag para poder infectar los hepatocitos. Su transmisión es similar a la del VHB y puede manifestarse de las siguientes formas (Pondé RAA, 2017; Botelho-Souza LF, 2017; Karayiannis P, 2011):
  • Coinfección aguda VHB/VHD: cuando la infección se produce por los dos virus al mismo tiempo, la principal diferencia con la superinfección es la presencia de los anti-HBc IgM.
  • Superinfección por VHD en un portador crónico de VHB. Se caracteriza por la presencia de anti VHD IgM, anti HBc IgG y ausencia de anti-HBc IgM.
  • Infección crónica por VHD.
  La coinfección activa del VHD se confirma mediante la detección del RNA del VHD por PRC no disponible de forma generalizada, con técnicas de inmunohistoquímica para identificar el antígeno del VHD (VHDAg) o con la determinación de los anticuerpos anti-VHD IgM. En general se recomienda realizar la determinación de los anticuerpos anti-VHD totales (IgG e IgM) en un primer paso y, si estos son positivos, cuantificar el RNA del virus en suero para confirmar la actividad viral. El RNA del VHD y el anti-VHD IgM pueden persistir en la infección crónica (Botelho-Souza LF, 2017; Kotha S, 2018; Pondé RAA, 2017; Karayiannis P, 2011; EASL, 2012).

Marcadores de hepatitis E: la infección por el VHE en individuos sanos no inmunodeprimidos cursa con un cuadro de hepatitis aguda, con frecuencia autolimitado. Es la causa de hepatitis aguda esporádica más frecuente asociada a la contaminación fecal por agua de consumo en Europa occidental y en los países industrializados del este de Asia. La infección crónica es rara y con frecuencia afecta a personas inmunodeprimidas (Kotha S, 2018; Khudyakov Y, 2011). El diagnóstico de la hepatitis aguda se basa en la detección del anticuerpo anti-IgM del VHE en suero que puede permanecer hasta los 12 meses tras la infección aguda y/o del RNA en suero o en las heces durante la fase sintomática inicial (Kotha S, 2018; Karayiannis P, 2011).

• Anti-VHE: su diagnóstico se realiza por métodos de ELISA que permiten identificar los siguientes anticuerpos (Pondé RAA, 2017; Khudyakov Y, 2011; Teshale EH, 2011):
  • Anti-VHE IgM: es el principal marcador de la infección aguda, puede detectarse a los 4 días del inicio de la ictericia, su pico máximo coincide con la aparición de los síntomas así como con la elevación de transaminasas y suele desaparecer en 4-5 meses.
  • Anti-VHE IgG: aparecen poco después que los anti-VHE IgM y permanecen elevados años tras el cuadro agudo, en ocasiones hasta en el 50% pasados 14 años de la infección aguda.
  • Se necesitan más estudios para determinar la utilidad diagnóstica de los anticuerpos anti-VHE IgA en la infección aguda.
• RNA del VHE: las técnicas de PCR permiten detectar la viremia y tienen una elevada sensibilidad para detectar el RNA del VHE tanto en heces como en suero de pacientes infectados. Sin embargo no están disponibles de forma generalizada. Sus niveles más elevados coinciden con el pico de la respuesta serológica en la fase aguda de la infección vírica y suele negativizarse a las tres semanas del inicio de la infección (Pondé RAA, 2017).

Autoras

		Carmen Costa Ribas	Médico Especialista en Medicina Familiar y Comunitaria (1)
		Carmen Castiñeira Pérez	Médico Especialista en Medicina Familiar y Comunitaria (2)

(1) Centro de Salud de Vila. Ibiza, Illes Balears. España. (2) Servicio de Atención Primaria de Fingoy. Servicio Galego de Saúde. Lugo. España.

Conflicto de intereses: Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.