Fecha de publicación: 04/05/2010

Advertencia: Antes de utilizar esta respuesta en la práctica clínica debe tenerse en cuenta su fecha de elaboración. Puede que existan nuevas evidencias que modifiquen esta respuesta. Pregunta: Paciente de 75 años con enfermedad cerebrovascular isquémica de 3 horas de evolución. Uso de trombolisis con activador de plasminógeno vs placebo. Hemorragias cerebrales.

Pregunta formato PICO:

Paciente	Intervención/Comparación	Resultados
Paciente 75 años con ACV isquémico de 3 horas de evolución.	Fibrinolisis con activador del plasminógeno. vs Placebo.	- Resolución del ACV. - Disminución de la dependencia. - Hemorragias cerebrales.

Tipo de estudio más apropiado: ensayo clínico, RS.
Fuentes de información utilizadas

Fuente de información	Consultadas en esta pregunta	Referencias clave que fundamentan la respuesta
Guías de práctica clínica	SI	SI
Clinical Evidence	SI	NO
Trip Database	SI	NO
MBE Guipúzcoa	SI	NO
UpTodate	SI	SI
Cochrane Library	SI	NO
ACP journal	SI	NO
Medline, Embase e IM	SI	SI

Resumen de la evidencia:
La única terapia fibrinolítica aprobada por la FDA y la Unión Europea en los casos de accidente cerebrovascular (ACV) sistémico es el uso de Alteplase intravenosa (recombinant tissue-type plasminogen activator or tPA) ¹. Distintas guías de práctica clínica (GPC) se muestran a favor de su utilización ^2-4, siempre que los pacientes cumplan algunos criterios. UpToDate también recomienda la fibrinolisis con Alteplasa en pacientes seleccionados ¹ en base a dos revisiones ^5,6 donde se observa, además del beneficio en la evolución del ACV, la existencia de un mayor número de hemorragias cerebrales. Asimismo se destaca la importancia del factor tiempo desde el inicio de los síntomas a la aplicación de la intervención. Las dos revisiones utilizan los 6 mismos ensayos clínicos (NINDS I y II, ECAAS I y II, ATLANTIS A y B). La primera ⁵ presenta las OR por intervalos de tiempo y ajustados por variables de confusión como la edad, ACV previo, etc. (Tabla 1). La segunda de las revisiones ⁶ calcula, mediante un modelo de simulación, los valores absolutos (NNT y NNH) y la relación beneficio/riesgo de dicha intervención por cada intervalo de 90 minutos hasta 6 horas. El beneficio está medido por grado de dependencia según la escala de RANKIN, pero no detalla qué grado de mejoría y tampoco explica qué eventos se incluyen en el cálculo de los daños.

Tabla 1: beneficios y riesgos de la fibrinolisis por intervalos de tiempo ⁵

Tiempo desde inicio síntomas (minutos)	Escala RANKIN entre 0-1 OR (IC 95%) *	NNH para hemorragia parenquimatosa a los 7-10 días
0-90	2.81 (1.75-4.5)	32 (17–250)
91-180	1.55 (1.12–2.15)	21 (13–53)
191-270	1.4 (1.05–1.85)	24 (15–67)
270-360	1.15 (0.90–1.47)	17 (12–28)

* Los datos del artículo no permiten el cálculo del NNT. Al valorar los estudios individualmente, comprobamos que apenas incluyen ictus severos (definidos por escala NIHSS>25). Los resultados que aportan son los siguientes:

• ECAAS I ⁷, publicado en 1995, no encontró resultados beneficiosos en grado de dependencia medida por índice de Barthel y por escala de Rankin. Tampoco detectó un aumento significativo de hemorragias parenquimatosas (42.8% vs 36.8%).
• ECAAS II ⁸, NNT (escala Rankin 0-1) 39 (13-40) y hemorragias cerebrales NNH 34 (20-143).
• ATLANTIS A ⁹ con 613 pacientes y la intervención aplicada entre 3-5 horas, no halló diferencias en la escala de Rankin; pero nuevamente detectó un aumento significativo de hemorragias cerebrales (2.6% vs 0.3% NNH 43).
• NINDS 1 obtuvo beneficio con un OR de 2.11 (1.33-3.35) entre 0-90 minutos y en NINDS 2 OR de 1.69 (1.09-2.02) entre 91-180 minutos sin diferencias significativas en el número de hemorragias cerebrales. Probablemente por falta de poder estadístico del estudio ¹⁰.
• ATLANTIS B ¹¹, que incuyó 61 pacientes y el tratamiento aplicado hasta las 3 horas, encontró diferencias en escala NIHSS (variable principal); pero no en la de Rankin modificada y si en hemorragias cerebrales (3 vs 1).
• ECAAS III ¹² de buena calidad, nos informa de un beneficio en la variable principal (escala modificada de Rankin 0-1 a los 3 meses) a favor de la fibrinolisis aplicada entre 3 y 4.5 horas desde el inicio de los síntomas con OR 1.34 (1.02-1.76) con NNT 14 (7-250); pero con NNH de 11 (7-26) para cualquier hemorragia cerebral sin diferencias en mortalidad (variable secundaria y quizás no significativa por falta de potencia del estudio). Tras ajustar por las diferencias basales entre los grupos (post hoc), se mantienen los OR a favor de la fibrinolisis.

Estudios observacionales (SITS-MOST con 6.483 pacientes sometidos a fibrinolisis), (SITS-ISTR con más de 12.000 pacientes), han detectado un porcentaje menor de hemorragias cerebrales y menor mortalidad que el detectado en los ensayos clínicos. En un intento de establecer los subgrupos que mejor pueden responder a la fibrinolisis con menor riesgo de hemorragias cerebrales, Thomalla et al. ¹¹ han publicado un estudio sobre la utilidad de la RMN para dicha selección. Como los ensayos clínicos sobre la trombolisis excluyen a personas mayores de 80 años, los resultados en esta población se conocen por el seguimiento de una cohorte en Canadá, un estudio retrospectivo en EE.UU y otro en Suiza ¹. El primero no encontró diferencias en el riesgo de hemorragias cerebrales sintomáticas respecto a los menores de 80 años (4.4% vs 4.6%), pero sí menor eficacia en la escala de Rankin (26% vs 40%) y una mayor mortalidad (35%vs 18%). El segundo no detectó diferencias (30 casos) y el tercero, con 38 pacientes >80 años, detectó aumento de mortalidad. Hay que tener en cuenta que este tipo de estudios observacionales no aportan una evidencia sólida y que debemos ser cautos en la interpretación de sus resultados.

Respuesta

La fibrinolisis intravenosa con activador de plasminógeno aplicada antes de 3 horas tras el inicio de los sintomas de un ACV, es beneficiosa para la recuperación completa o casi completa; especialmente en los primeros 90 minutos. Cuando se aplica entre 3-4.5 horas la relación beneficio-riesgo es más comprometida. No hay pruebas sólidas que apoyen su uso en mayores de 80 años. Nivel evidencia: 1 ,2 y G

Clasificación de la evidencia utilizada para elaborar la respuesta

Tipo de estudio	Grado	Nº de estudios utilizados
Revisión sistemática	1	2
Ensayo clínico	2	6
Cohortes, casos-control	3	0
Consenso, opinión experto	4	0
Guías	G	4

Autores: M. Barandiaran Forcada: [email protected]
I. Idarreta Mendiola: [email protected] Fecha de elaboración: 22 Marzo 2010.

1. Oliveira Fhilo J; Samuels OB. Fibrinolytic (thrombolytic) therapy for acute ischemic stroke. [Acceso 05/5/2010] Disponible en: www.uptodate.com [entrar]
2. NICE. Alteplase for the treatment of acute ischaemic stroke. Technology appraisal guidance 122. Issue date: June 2007. [Acceso 05/5/2010] Disponible en: www.nice.org [entrar]
3. SIGN. Managemenet of patients with stroke or TIA: assesmente, investigation, immediate management and secondary prevention. Scottish intercollegiate guidelines network. December 2008. [Acceso 05/5/2010] Disponible en: www.sign.ac.uk [entrar]
4. Adams HP Jr; del Zoppo G; Alberts MJ; Bhatt DL; Brass L; Furlan A; Grubb RL; Higashida RT; Jauch EC; Kidwell C; Lyden PD; Morgenstern LB; Qureshi AI; Rosenwasser RH; Scott PA; Wijdicks EFM; American Heart Association; American Stroke Association Stroke Council; Clinical Cardiology Council. Guidelines for the early management of adults with ischemic stroke: a guideline from the American Heart Association/American Stroke Association Stroke Council, Clinical Cardiology Council, Cardiovascular Radiology [trunc]. Stroke 2007 May; 38(5):1655-711.
5. The ATLANTIS, ECASS, and NINDS rt-PA Study Group Investigators Association of outcome with early stroke treatment: pooled analysis of ATLANTIS, ECASS, and NINDS rt-PA stroke trials Lancet 2004; 363: 768–74.
6. Lansberg MG; Schrooten M; Bluhmki E; Thijs VN; Saver JL. Treatment time-specific number needed to treat estimates for tissue plasminogen activator therapy in acute stroke based on shifts over the entire range of the modified Rankin Scale. Stroke. 2009 Jun; 40(6):2079-84. Epub 2009 Apr 16.
7. Hacke W; Kaste M; Fieschi C; Toni D; Lesaffre E; von Krummer R. Intravenous thrombolysis with recombinant tissue plasminogen activator for acute hemispheric stroke. The European Cooperative Acute Stroke Study (ECASS)JAMA 1995 Oct 4; 274(13):1017-25.
8. Hacke W; Kaste M; Fieschi C; von krummer R; Davalos A. Meier D. Randomised double-blind placebo-controlled trial of thrombolytic therapy with intravenous alteplase in acute ischaemic stroke (ECASS II). Second European-Australasian Acute Stroke Study Investigators. The Lancet. 1998 Oct 17; 352(9136):1245-51.
9. Clark WM; Wissman S; Albers GW; Jhamandas JH; Madden KP; Hamilton S. Recombinant tissue-type plasminogen activator (Alteplase) for ischemic stroke 3 to 5 hours after symptom onset. The ATLANTIS Study: a randomized controlled trial. Alteplase Thrombolysis for Acute Noninterventional Therapy in Ischemic Stroke. JAMA. 1999; 282:2019-2026.
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11. Albers Gregory W. MD; Clark Wayne M. MD; Madden Kenneth P. MD PhD; Hamilton Scott A. PhD. ATLANTIS Trial: Results for Patients Treated Within 3 Hours of Stroke Onset. Stroke:33(2), February 2002, pp 493-496.
12. Hacke W; kaste M; Bluhmki E; et al. Thomolysis with Alteplase 3 to 4.5 hours after Acute ischemic Stroke. NEJM 2008; 359;1317-29 [Acceso 05/5/2010] Disponible en: www.ncbi.nlm.nih.gov (PubMed) [entrar]
13. Thomalla G; Schwark C; Sobesky J; Bluhmki E; Fiebach JB. Outcome and Syntomatic Bleeding Complications of Intravenoous Thrombolysis Within 6 hours in MRI_Selectede Stroke Patients. Stroke 2006; 37:852-858.

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