La enfermedad de Parkinson (EP) es un proceso crónico, progresivo, neurodegenerativo, con trastorno del movimiento, provocado por la pérdida de neuronas dopaminérgicas, no solo en la sustancia nigra, sino también en otras zonas del cerebro y tronco encefálico, que estarían involucradas en la aparición de los síntomas no motores de la enfermedad (SEN, 2016; Tysnes OB, 2017; Jankovic J, 2020; Halli-Tierney AD, 2020).

Su prevalencia aumenta con la edad. Se calcula que afecta al 1% de mayores de 60 años y al 5% de mayores de 80, con una incidencia de 14 casos por 100.000 personas/año en población general, que llega a 160 por 100.000 personas/año en mayores de 65 años. En estudios de cohortes, el 5% de los casos se diagnostican antes de los 40 años. Se ha observado un incremento de la incidencia de casos en ambos sexos, pero principalmente en hombres, y esta diferencia por sexo se traslada también al pronóstico de la enfermedad (Ascherio A, 2016; Tysnes OB, 2017; Cerri S, 2019).

Además de la edad, la presencia de EP en familiares de primer grado incrementa el riesgo de desarrollarla en 2-3 veces. Las formas familiares ocurren en el 5-15% de los casos y se han observado formas monogénicas y mutaciones homocigotas y heterocigotas que incrementan en 5 veces el riesgo de desarrollo de EP. Otros factores de riesgo (exposición a pesticidas, herbicidas, metales pesados, trabajo en agricultura, vivir en áreas rurales, consumo de leche, dieta rica en hierro, obesidad, diabetes, dislipemia, hipertensión arterial, antecedentes de traumatismo craneoencefálico) o protectores (ingesta de café, cafeína, té, alcohol, vitamina E, niveles de urato, actividad física intensa, ingesta de antinflamatorios no esteroideos, flavonoides y estatinas) presentan resultados contradictorios en cuanto a su importancia para el desarrollo de la EP (Ascherio A, 2016; Tysnes OB, 2017; Boulos C, 2019; Balestrino R, 2020; Jankovic J, 2020; Bloem BR, 2021).

Su inicio es insidioso. Se considera que los síntomas más tempranos de la enfermedad se pueden ir presentando progresivamente hasta 10 años antes de que se manifiesten los síntomas motores característicos de la enfermedad. Sin embargo, le especificidad de estos síntomas prodrómicos (trastornos en la fase REM del sueño, disfunción autonómica, depresión, ansiedad, trastornos obsesivos-compulsivos, déficits cognitivos y alteraciones olfativas) está todavía por comprobar (Moscovich M, 2020; Bloem BR, 2021).

Los síntomas motores guía de la EP son (Chou KL, 2021; Armstrong MJ, 2020; Balestrino R, 2020; Bloem BR, 2021):

• Temblor. Está presente hasta en el 70% de los pacientes. Se caracteriza por ser de reposo. Aunque a veces se presenta al mantener una postura o al inicio de una actividad, siempre es más intenso en reposo. Es grosero, desaparece con el sueño y empeora en situaciones de estrés. Afecta a las manos (cuenta de monedas), pies, cara (mueca de conejo), mandíbula, músculos de la lengua y, raramente, a la cabeza.
• Rigidez. Se presenta hasta en el 90% de pacientes y comienza en la misma extremidad que el temblor, si este está presente. Se produce por el aumento del tono, provocando una mayor resistencia para la realización del movimiento pasivo de la extremidad afecta (“rigidez en rueda dentada”).
• Bradicinesia (enlentecimiento de los movimientos), acinesia (dificultad para el movimiento) e hipocinesia (reducción de la amplitud de los movimientos). Afecta principalmente a la cara y músculos axiales, por lo que se convierte en uno de los síntomas más incapacitantes. Es responsable de la dificultad o bloqueo para comenzar algunos movimientos, como pasear, girarse en la cama, levantarse de las sillas o salir del coche, así como de la micrografía, dificultad para abrocharse los botones o realizar doble clic en el ratón del ordenador, tono de voz monótono, etc.
• Inestabilidad postural. Aparece en estadios más avanzados de la enfermedad como consecuencia de una alteración en los reflejos posturales. Proporciona una postura en retropulsión al andar o un caminar inclinado hacia delante de hombros y cabeza. Es uno de los factores que influyen en el incremento de caídas de estos pacientes.

Además, pueden objetivarse:

• Otras alteraciones motoras: hipomimia, disminución del parpadeo, disartria hipocinética, hipofonía, disfagia, sialorrea, visión borrosa, alteración del reflejo vestíbulo-ocular y en la convergencia ocular, distonía, micrografía, cifosis o escoliosis.
• Trastornos cognitivos y neuropsiquiátricos: deterioro cognitivo y demencia (16-32%), depresión (40%), ansiedad, ataques de pánico, alucinaciones y psicosis.
• Trastornos del sueño.
• Trastornos del habla y de la deglución.
• Trastornos sensoriales: síndrome de las piernas inquietas, neuropatía periférica, etc.
• Alteraciones autonómicas: estreñimiento, trastornos genitourinarios, hipotensión ortostática, alteraciones de la termorregulación, olfato y sudor, dolor, seborrea y blefaritis.

Su diagnóstico es clínico y debe ser periódicamente reevaluado para explorar la aparición de síntomas atípicos (NICE, 2017). Los criterios diagnósticos se exponen en la tabla 1.


Se considera EP clínicamente establecida si existen los criterios básicos clínicos y (Postuma RB, 2015; Homayoun H, 2018; Bloem BR, 2021):

• Ausencia absoluta de criterios de exclusión.
• Al menos 2 criterios de apoyo.
• Ausencia de “banderas rojas”.

Se considera EP clínicamente probable si existen los criterios básicos clínicos y (Postuma RB, 2015; Homayoun H, 2018; Bloem BR, 2021):

• Ausencia absoluta de criterios de exclusión.
• Si existen 1-2 “banderas rojas”, deben cumplirse también 1-2 criterios de apoyo.
• Si existen más de 2 “banderas rojas”, el diagnóstico de EP no puede realizarse.

Su forma de presentación es variable y va desde formas leves que afectan a pacientes más jóvenes, con síntomas motores predominantes y buena respuesta a los tratamientos (49-53% de los casos), a formas de más graves con edad de presentación variable, afectación frecuente del sueño y movimientos oculares, de la marcha, deterioro cognitivo leve, hipotensión ortostática, síntomas motores graves, progresión rápida y mayor resistencia al tratamiento (9-16% de los casos), pasando por formas intermedias con síntomas motores y no motores moderados y respuesta, también moderada, al tratamiento (35-39% de los casos) (Armstrong MJ, 2020).

No existe ningún marcador bioquímico que oriente al diagnóstico. Aunque se han identificado factores genéticos claramente relacionados con algunas variantes de la enfermedad, por el momento la determinación de test genéticos no está indicada de forma rutinaria (Grimes D, 2019). Tampoco existe evidencia suficiente para recomendar el uso rutinario de pruebas de imagen (resonancia magnética convencional [RNM], RNM volumétrica, espectroscópica, por difusión, tomografía de emisión de fotones o de positrones, ultrasonografía transcraneal, test olfatorios y de función autonómica) para su diagnóstico, salvo en el contexto del diagnóstico diferencial o ensayos clínicos (NICE, 2017; Homayoun H, 2018; Grimes D, 2019; Reich SG, 2019). No están indicados el uso de formulaciones rápidas de levodopa, uso de apomorfina ni test de evaluación del olfato para realizar un diagnóstico diferencial (NICE, 2017).

Para valorar la progresión y gravedad de la enfermedad se han propuesto varias escalas. La escala de Hoenh y Yarh (tabla 2), por su simplicidad, puede seguir utilizándose para la clasificación clínica de la enfermedad, aunque es necesario tener en cuenta la presencia, en estadios avanzados, de situaciones comórbidas que empeoren el estado basal del paciente (SEN, 2016).


El diagnóstico diferencial se debe hacer con las siguientes patologías (SEN, 2016; Homayoun H, 2018; Hayes MT, 2019; Balestrino R, 2020):

• Temblor esencial.
• Parálisis supranuclear progresiva.
• Atrofia sistémica múltiple.
• Degeneración corticobasal.
• Demencia por cuerpos de Lewy.
• Enfermedad de Alzheimer.
• Enfermedad de neurona motora.
• Neuroimágenes sin evidencia de déficit dopaminérgico.
• Parkinsonismo por fármacos: antipsicóticos, metoclorpamida, cinaricina, amiodarona, litio, alfametildopa, inhibidores de la recaptación de serotonina, inhibidores de la acetilcolinesterasa. El parkinsonismo suele comenzar a los 10-30 días del uso de estos fármacos. Su clínica es similar a la de la EP, pero sin temblor y reversible.
• Enfermedad cerebrovascular.
• Infecciones (encefalitis vírica, asociadas a enfermedad por VIH).
• Sustancias tóxicas (monóxido de carbono, metanol, enfermedad de Wilson).
• Traumatismos cerebrales (boxeadores).
• Tumores.
• Hidrocefalia.
• Hematoma subdural crónico.

Los pacientes con EP presentan un incremento del riesgo relativo de mortalidad, que se estima entre el 1,8 y el 2,3. La edad avanzada en el momento del diagnóstico, la presencia de rigidez/hipocinesia, situaciones comórbidas asociadas (accidente cerebrovascular, déficits auditivos y visuales), inestabilidad postural y dificultad en los movimientos se consideran factores de riesgo para mayor deterioro en la función motora. Por el contrario, cuando el temblor es el síntoma fundamental en el momento del diagnóstico, se considera un factor pronóstico favorable para la progresión más lenta de la enfermedad. El desarrollo de demencia y deterioro cognitivo se relaciona con la edad avanzada al inicio de la enfermedad y la presencia de rigidez/hipocinesia (Grimes D, 2012; Armstrong MJ, 2020; Bloem BR, 2021).

Tratamiento no farmacológico

Se recomienda realizar un abordaje multidisciplinar que incluya una correcta comunicación con el paciente y miembros del entorno familiar, adaptando la información que se transmita en función del grado evolutivo de la enfermedad, así como proporcionar apoyo emocional y psicológico (Fleisher J, 2021).

Es importante mantener un buen estado nutricional, recomendar una dieta rica en fibra, equilibrada, y una adecuada hidratación, sin necesidad de restringir las proteínas, salvo en pacientes con EP en estadios avanzados que precisen control de los efectos secundarios de la levodopa. La dieta mediterránea se asocia a una menor incidencia y progresión del parkinsonismo en pacientes adultos mayores. Se recomienda el uso de complementos de vitamina D si están indicados. No se recomienda el uso de suplementos de creatina (NICE, 2017; Agarwal P, 2018; Fleisher J, 2021).

Aunque la evidencia en relación con el ejercicio físico y la fisioterapia en sus diferentes modalidades presentan resultados poco definitivos, se recomienda la realización de aquellos que ayuden a mejorar el equilibrio, la flexibilidad y la fuerza, como por ejemplo el aeróbico, tai chi, natación, entrenamiento de alta resistencia, ejercicios aeróbicos en el agua, entre otros (Song R, 2017; NICE, 2017; Winser SJ, 2018; Amara AW, 2018; Fleisher J, 2020).

Existe poca evidencia en relación a la recomendación de derivación a terapia ocupacional, aunque se recomienda realizarla en aquellos casos con limitación para las actividades de la vida diaria (NICE, 2017; Fleisher J, 2021).

Basándose en estudios de baja calidad, se recomienda considerar la derivación a logopedia, a ser posible en servicios especializados en el manejo de pacientes con EP ya desde estadios tempranos de la enfermedad (NICE, 2017; Fleisher J, 2021).

Tratamiento farmacológico

El objetivo del tratamiento farmacológico es mantener la autonomía e independencia del paciente el mayor tiempo posible mediante el control de los síntomas. Debe comenzarse valorando la necesidad clínica de su uso y la discapacidad que provoca. La presencia de esta última sería indicación de comienzo de tratamiento, utilizando la dosis más baja posible de fármaco para el control de la sintomatología (Bressman S, 2019; Bloem BR, 2021). Así pues, la decisión debe hacerse de forma individualizada y para ello se tendrá en cuenta (NICE, 2017; Grimes D, 2019):

• Gravedad de los síntomas.
• Afectación de la mano dominante.
• Presencia de bradicinesia y trastornos de la marcha.
• Interferencia de los síntomas en las actividades laborales o de ocio.
• Riesgo de complicaciones motoras y neuropsiquiátricas.
• Preferencias del paciente.

Se recomienda que tras comenzar el tratamiento se tenga mucha precaución en su interrupción brusca (coincidiendo con ingresos hospitalarios o procesos intercurrentes), ante la posibilidad de desarrollar acinesia aguda o síndrome neuroléptico maligno (NICE, 2017).

Se dispone de los siguientes grupos farmacológicos:

1. Levodopa

Es el fármaco de primera elección, principalmente en estadios iniciales, cuando predominan los síntomas motores (NICE, 2017; Homayoun H, 2018; Grimes D, 2019).

El principal inconveniente de su uso prolongado es el desarrollo de complicaciones motoras como las discinesias, distonías o las fluctuaciones motoras, lo cual está en relación con la gravedad de la degeneración dopaminérgica cerebral, la dosis de levodopa utilizada, el sexo femenino y el bajo peso (Balestrino R, 2020).

Se absorbe en el tracto gastrointestinal y atraviesa la barrera hematoencefálica, por lo que se asocia a un inhibidor de la decarboxilasa (carbidopa o benserazida) que no atraviesa la barrera hematoencefálica y actúa sobre la levodopa extracerebral, permitiendo minimizar los efectos secundarios y disminuir los requerimientos diarios.

Con este objetivo se ha desarrollado una preparación retardada que puede controlar mejor los síntomas nocturnos sin mayores complicaciones motoras. Actualmente se dispone también de formulaciones para administración enteral en caso de EP avanzada, mientras que la vía intravenosa e inhalatoria se encuentran en fase de ensayo clínico (Homayoun H, 2018; Balestrino R, 2020; Jankovic J, 2020; Armstrong MJ, 2020; Bloem BR, 2021).

La dosis diaria del fármaco debe ser individualizada. Conviene iniciar el tratamiento con dosis bajas, junto con los alimentos, para reducir efectos secundarios como las náuseas, vómitos o hipotensión y aumentarla de forma progresiva. En las fases más avanzadas de la enfermedad debe tomarse de 30 a 60 minutos antes de las comidas o 1-2 horas después de ellas. La respuesta al tratamiento es rápida, de forma que si con dosis de 1.000-1.500 mg/día los pacientes no mejoran, habrá que pensar que no se trata de una EP idiopática (Spindler M, 2021).
 
2. Agonistas dopaminérgicos (AD)

Se clasifican en dos grupos:

1. Derivados ergóticos: bromocriptina, cabergolina, dihidroergocriptina, lisurida, pergolida.
2. Derivados no ergóticos: apomorfina, piribedil, pramipexol, ropinirol, rotigotina.

Debido al riesgo de desarrollar fibrosis pulmonar y cardiaca observado con la bromocriptina, se recomienda el uso de los no ergóticos como primera opción de tratamiento (NICE, 2017; Grimes D, 2019).

No son eficaces en el control de los síntomas motores, por lo que su uso puede ser considerado en el manejo de formas iniciales de EP cuando son otros los síntomas de inicio, el paciente no desea enfrentarse a la posibilidad de aparición de discinesias y son capaces de tolerar sus efectos secundarios.

También pueden utilizarse asociados a levodopa, ya que se disminuye el riesgo de discinesia (NICE, 2017; Reich SG, 2019; Balestrino R, 2020). No existe evidencia de mayor eficacia de un fármaco sobre otro. Si no se obtiene una respuesta favorable con un fármaco se puede administrar otro del mismo grupo (Grimes D, 2019; Spindler M, 2020).

Los derivados ergóticos solo estaría indicado utilizarlos asociados a levodopa cuando las discinesias y fluctuaciones no se controlan con un derivado no ergótico (NICE, 2017).

Los efectos secundarios son frecuentes y deben evaluarse periódicamente; por ello su uso debe de ser cuidadoso en mayores de 70 años (Grimes D, 2019). En caso de utilizar pramipexolconviene avisar al paciente de la posibilidad de desarrollar somnolencia diurna brusca, principalmente si hace vida activa, conduce o utiliza maquinaria. Otro efecto importante es el desarrollo de trastornos en el control de los impulsos, como comportamiento sexual compulsivo, comprador compulsivo, ludopatía, celotipia o cleptomanía. Este riesgo está incrementado si existen antecedentes previos de estas conductas o antecedentes de consumo de alcohol y/o tabaco y, aunque puede desarrollarse en cualquier momento del tratamiento, es más frecuente con el uso a largo plazo (NICE, 2017; Grimes D, 2019). Estos síntomas se resuelven con la retirada progresiva de los AD para evitar un posible síndrome de abstinencia si se realiza de forma brusca.

Las presentaciones suelen ser por vía oral o transdérmica, salvo la apomorfina, que tiene una vida media corta. Su formulación es para uso en infusión continua o administración subcutánea para el control de las fluctuaciones motoras en la EP avanzada. La presentación inhalada o sublingual está en desarrollo (Balestrino R, 2020).

3. Agentes anticolinérgicos (AC)

No deben de utilizarse como primera línea de tratamiento (Grimes D, 2019). Pueden ser utilizados en monoterapia en pacientes menores de 65 años con temblor predominante sin alteración de la marcha o bradicinesia (Spindler M, 2021). Pueden ser útiles cuando persiste el temblor tras el inicio de levodopa o AD. La aparición de efectos secundarios limita su uso, principalmente en pacientes mayores de 70 años con deterioro cognitivo o enfermedades neuropsiquiátricas (Homayoun H, 2018; Reich SG, 2019; Halli-Tierney AD, 2020; Jankovic J, 2020).

4. Inhibidores de la monoaminooxidasa-B (IMAO-B)

En este grupo se incluyen a la selegilina, rasagilina y safinamida. Aunque su efecto dopaminérgico es bajo, teniendo en cuenta su tolerancia y comodidad de administración, pueden considerarse primera línea de tratamiento en pacientes jóvenes, en estadios iniciales y con síntomas leves, o en estadios más avanzados asociados a levodopa cuando aparecen sus efectos secundarios. Por el momento no se dispone de ensayos comparativos de la eficacia entre los tres fármacos, por lo que no se dispone de evidencia suficiente para recomendar el uso de uno sobre otro (NICE, 2017; Grimes D, 2019; Balestrino R, 2020; Halli-Tierney AD, 2020).

Aunque la interacción es infrecuente, se recomienda precaución en la asociación de selegilina con antidepresivos tricíclicos o inhibidores de la recaptación de serotonina, ante la posibilidad de desarrollar síndrome serotoninérgico. Salvo la selegilina, con el uso de los demás fármacos debe vigilarse la posibilidad de hipertensión tras la ingesta de alimentos que contengan tiramina (queso) (Spindler M, 2021).

5. Amantadina

Aunque no es un fármaco de primera elección, puede valorarse su empleo durante un periodo corto de tiempo en pacientes menores de 65 años con EP leve y presencia solo de temblor. Su uso está indicado en estadios avanzados de la enfermedad cuando aparecen discinesias que no puedan ser controladas de otra forma (NICE, 2017; Homayoun H, 2018; Reich SG, 2019; Halli-Tierney AD, 2020; Balestrino R, 2020).

Tiene baja incidencia de efectos secundarios, aunque su frecuencia aumenta si se asocia a otros fármacos en ancianos. Debe utilizarse con precaución en pacientes con fallo renal (Spindler M, 2021).

6. Inhibidores de la catecoloximetiltransferasa (ICOMT)

Son fármacos (tolcapona, entacapona y opicapona) que reducen el metabolismo de la levodopa, por lo que incrementan su vida media y sus efectos terapéuticos, llegando a reducir sus necesidades hasta en un 30%. Su uso está indicado solo en pacientes con fluctuaciones motoras que presenten fenómeno “wearing-off" (NICE, 2017; Homayoun H, 2018; Grimes D, 2019; Reich SG, 2019; Balestrino R, 2020).

El uso de tolcapona está permitido bajo estricta vigilancia de la función hepática. El entacapona no se ha asociado con hepatotoxicidad (Spindler M, 2021).

7. Otros tratamientos farmacológicos

Recientemente se ha aprobado un antagonista del receptor de adenosina A2A (istradefilina) asociado a la levodopa para el tratamiento de la enfermedad avanzada con complicaciones motoras. Por el momento son precisos más estudios para saber exactamente el lugar que ocupará en el tratamiento a largo plazo (Sako W, 2017; Spindler M, 2021).

Ninguno de los grupos farmacológicos ha demostrado hasta el momento efecto neurorotector (NICE, 2017; Grimes D, 2019; Jankovic J, 2020).

Tratamientos avanzados

Se plantean en pacientes con enfermedad avanzada en los que no se consigue controlar las complicaciones motoras a pesar de un tratamiento farmacológico perfectamente optimizado. Precisan de abordaje multidisciplinar. Si los síntomas que presenta el paciente (incluidos los no motores) no han respondido a la levodopa, generalmente tampoco van a responder a este tipo de terapias, salvo el temblor resistente a la levodopa (Worth PF, 2013; Chou KL, 2021). Los factores a considerar antes del uso son (Williams DR, 2017; Chou KL, 2021):

• Preferencias del paciente y sus cuidadores.
• Situaciones comórbidas asociadas.
• Edad.
• Función cognitiva.
• Coexistencia de trastornos neuropsiquiátricos.

Son causa de exclusión o valoración muy estricta (Chou KL, 2021):

• Presencia EP secundaria o parkinsonismos atípicos.
• Presencia de demencia o deterioro cognitivo avanzado, aunque puede valorarse en casos leves o moderados.
• Los pacientes con trastornos psiquiátricos activos deben estabilizarse antes de valorar estas opciones de tratamiento. Están desaconsejadas en caso de alto riesgo de suicidio.

Las opciones disponibles en este momento son (Rughani A, 2018; Martínez-Fernández R, 2020; Chou KL, 2021):

• Quirúrgicas:
  • Estimulación cerebral profunda del núcleo intermedio ventral, núcleo subtalámico o globo pálido interno.
  • Palidotomía.
  • Talamotomía con ultrasonido focalizado.
• Infusión intestinal de levodopa-carbidopa en gel (precisa de realización de yeyunostomía por gastroscopia).
• Infusión subcutánea continua de apomorfina.

Tratamientos en investigación

Tanto la terapia genética (sintomática y restauradora) como la neural (implantando células productoras de dopamina) son tratamientos en fase de investigación que precisan de más estudios para su recomendación actual (Over L, 2021; Chou KL, 2021).

• National Institute for Health and Clinical Excellence. Parkinson’s disease in adults. NICE guideline. NICE; 2017. Texto completo
• Bloem BR, Okun MS, Klein C. Parkinson's disease. Lancet. 2021 Jun 12;397(10291):2284-2303. PubMed PMID: 33848468
• Grupo Andaluz de Trastornos del Movimiento. Sociedad Andaluza de Neurología. Recomendaciones de práctica clínica en la enfermedad de Parkinson. 2017. Texto completo